故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
艾尔皮迪娅·卡里洛 特诺切·韦尔塔 克里·卡希尔 贝茜·波雷戈 Harlon Miller
斯科特·麦克纳里 乔什·卢卡斯 基特·哈灵顿 伊桑·苏普利 斯蒂芬·多尔夫
细谷佳正 高桥李依 村濑步 坂本真绫 小西克
梅根·福克斯 米凯莱·莫罗尼 玛德琳·奇玛 阿塔纳斯·斯雷布雷夫 凯特·尼科尔
罗比·阿梅尔 乔丹娜·布鲁斯特 刘思慕 萨姆·沃辛顿 艾丽西亚·桑兹
苏晓彤 柳杨 吴春怡 陈菲 肖光奕
凯特琳·德弗 金杰·克雷斯曼 扎克·杜哈梅 杰拉尔丁·辛格 罗丝·比安卡·格鲁
卡莉·史派妮 戴维·荣松 阿奇·雷诺 伊莎贝拉·莫塞德 斯派克·费
杨紫琼 山姆·理查森 欧玛瑞·哈德威克 詹姆斯·廖 凯西·罗
斯凯·斯特莱克 斯凯塔·詹金斯 Juliet Chevelle
沙梅克·摩尔 海莉·斯坦菲尔德 奥斯卡·伊萨克 杰克·约翰逊 伊萨·
汤姆·哈迪 伍迪·哈里森 米歇尔·威廉姆斯 娜奥米·哈里斯 瑞德·斯科特
斋藤工 长泽雅美 西岛秀俊 有冈大贵 早见明里
唐鉴军 刘頔 余籽璇 潘春春 张双利 衣云鹤 柯蹦 苏士为
演员：细谷佳正 高桥李依 村濑步 坂本真绫 小西克
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演员：梅根·福克斯 米凯莱·莫罗尼 玛德琳·奇玛 阿塔纳斯·斯雷布雷夫 凯特·尼科尔
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演员：罗比·阿梅尔 乔丹娜·布鲁斯特 刘思慕 萨姆·沃辛顿 艾丽西亚·桑兹
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